在上期我们着重谈了化疗，开篇就给化疗扣了一个帽子，说它一杀杀一片，虽然能杀死肿瘤细胞，但是正常分裂的普通细胞也往往躺枪一片，带来让人闻之色变的严重副作用，基因检测提供的信息，可以辅助制定副作用小、疗效好的化疗方案。
本期我们接着说肿瘤个体化治疗的典型代表——靶向治疗，看看它为什么也离不开基因检测。
靶向治疗药物，是目前癌症新药的爆发点之一，不光有新药纷纷上市，已批准药物的适应症扩展也时常见诸纸端。靶向药物凭借其更强的肿瘤细胞针对性、低毒性、低副作用，使得癌症的治疗开始向慢性病靠拢，更加强调患者的生存期，和生活质量。
靶向治疗
靶向治疗，着力精准，可实则源于我们肿瘤认识观念的开放：癌细胞某种程度上也是一个迷失了的孩子，他不听话——不理会调控细胞正常分裂，他逃避——免疫细胞的围追堵截，他自私——建立专属的血管供给，他狂妄而自大——妄图占据身体所有角落却最终随着自己的肆意攫取而玉石俱焚。
对于有过错的孩子，我们总不能一棒子打死，对于肿瘤细胞，我们一样可以通过对各种出错环节，设计方案纠正，让误入歧途的孩子回到正轨。正是基于系统生物学的观点，我们认识到肿瘤是一种多因素参与、逐步发展的全身性、系统性疾病。而这样的思路，让我们更多的去关注肿瘤细胞这些异常行为背后，从基因到表达、从信号通路到调控网络中的异常之处。
靶向治疗正是瞄准了肿瘤细胞失控的原因，利用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性的对肿瘤细胞的生物行为进行干预，从而抑制肿瘤的发展。
举一个最常见的例子伊马替尼（商品名：格列卫）
在90-95%的慢性粒细胞白血病患者中，存在染色体易位的情况（费城染色体，ph），这一易位会产生bcr-abl融合基因。
它的表达产物具有强烈的酪氨酸激酶活性，而酪氨酸激酶参与调控细胞生长，细胞持续增殖或抑制凋亡等重要的细胞活动，它的活性升高与肿瘤的发生、发展密切相关。
bcr-abl融合蛋白的产生仿佛打开了一个邪恶的小开关，它产生的激活蛋白独立启动了信号，而不再是突变之前正常信息传递的一个环节。因此我们用伊马替尼抑制酪氨酸激酶的活性，也就是关掉这个小开关，那么细胞就能回归正常。
靶向治疗哪里出问题，哪里进行纠正的思路，让我们能直面癌症的发生与发展，不再恐慌的视其为绝症：手术、放化疗，大刀阔斧，不除之而后快，不得安宁。
基因检测，有的放矢
现在肿瘤的靶向治疗有了越来越多的药物可供选择，如同箭在弦上，只待一声令下。然而我们“放矢”需“有的”，就像精确制导的导弹，我们先要锁定目标，基因检测就是锁定目标的利器。基因检测可以发现癌细胞的基因突变，通过对突变类型的分析，我们可以确定是否存在可供精确打击的靶位点。
你能想象部分医生曾说出“吉非替尼靶向药对一些病人（不吸烟女性腺癌）是有显著疗效的”这样的话么，当然那是在基因检测相对普及之前，就算知道药物只对一部分病人有效，在用药前也无从分辨。
显而易见的，有针对性的实施靶向治疗效果优于常规化疗，而不具有药物所针对突变的患者，从靶向药物中的获益慎微。且不说靶向药物往往价格昂贵，如果不及时调整治疗方案，这些患者失去的将是宝贵的治疗时机。
靶点瞄的准是一方面，基因检测还能解决另一个靶向治疗的拦路虎，原发性耐药：
egfr突变型肺癌在考虑进行egfr-tki类药物进行治疗前，应检测bim以判断是否出现原发性耐药。bim是活性最强的促凋亡蛋白之一，通过bim上调引起带有egfr突变的肺癌细胞的凋亡。
（ 图片来源：the quest to overcome resistance to egfr-targeted therapies in cancer ）
东亚人群中bim基因的2号内含子存在缺失多态性，导致这一缺失表达的是缺乏促凋亡活性的bim，从而引起对egfr-tki的原发耐药或削弱tki的临床疗效。
由于靶向药物针对的是分子水平，越来越多的大规模临床研究，正在试图打破按原发灶规定适应症的局限。癌症晚期患者在具备相关位点突变条件下的超适应症用药，产生良好效果的案例也越来越多。
靶向位点，信号网络中的点
靶向药物虽然毒性低，可以长时间持续的使用，但是它也有局限性，而且这个局限，绝对让人抓头，那就是，肿瘤细胞会产生——抗药性！！
大家应该都听说过，心血管堵塞的患者都可能需要做支架或者搭桥手术，但是某患者在术前评估的过程中发现，其重要血管的堵塞迫使旁路血管逐渐变强，如果代偿性的增粗可以基本满足心脏供血需求，那么患者就可以免于手术治疗。
肿瘤细胞的生物行为背后是一个复杂的系统，自然也是拥有此路不通另寻出处的狡猾，所以靶向药物使用一段时间后产生耐药性是十分常见的情况。究其原因有可能是靶位点突变获得抵抗抑制剂的防御功能；可能是信号通路网络中，其他通路中产生的新突变弥补了靶向药物的抑制作用；亦或是上游信号被中断，下游基因在生存压力下，升级换代成为自给自足型，无需上游激活即可开启下游通路。
53岁的晚期乳腺癌患者，常规免疫组化检测er/pr(-)，her2(+)，伴有肝转移，骨转移。病人通过曲妥珠单抗（抗her2的单克隆抗体，商品名：赫赛汀）联合多西他赛和卡铂治疗，之后选择卡培他滨和拉帕替尼、曲妥珠单抗治疗，病情出现进展及转移。
为了寻找可能的治疗方案，对患者的肿瘤组织进行了ngs检测，检测除了证实肿瘤中存在导致her2异常的突变外，还发现了egfr l858r，pik3ca h1047r等位点的突变。接受厄洛替尼（针对egfr突变）、赫赛汀、结合化疗药物甲氨蝶呤治疗后病情得到明显好转。
· egfr是细胞增殖和信号传导的受体，是表皮生长因子受体（her）家族成员之一，是与细胞增殖和信号传导相关的受体，突变或过表达一般会引发肿瘤，是在her2收到抑制时产生的旁通路基因突变引起的耐药。
· pik3ca基因在egfr、her2信号通路中担任细胞内部的一个信号传递者。如果pik3ca基因发生突变，这条信号通路就会进入自我持续活化状态，造成细胞持续生长和增殖，是在her2受到抑制时通路下游基因突变引起的耐药。
药物靶点的存在不是孤立的，细胞信号通路的复杂性随着我们的研究，也只是慢慢揭开了其面纱的一角。正如靶向药物的治疗理念天生就带有一种系统生物学的视角，用好靶向药物，必须不局限于靶点本身的突变情况，全面获得靶点相关信号通路的情况，才能综合决策，最大程度发挥靶向治疗的作用。
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然而肿瘤细胞存在着时间和空间两个维度的异质性，即同一患者不同时间、肿瘤基因组的存在差异，不同患者同一肿瘤或同一患者不同部位肿瘤的基因组也存在差异，且肿瘤细胞的基因组具有不稳定性，这无时无刻不考验着治疗方案。因此要求进行用药检测时尽量提供近期的肿瘤样本。然而如何能够简单取样、无创采集、快速应对肿瘤的变化，正是目前肿瘤基因检测的又一热点——液态活检liquid biospy试图解决的问题。
参考文献
[1] 分子靶向治疗：肿瘤治疗的里程碑
[2] egfr-tki 耐药处理共识
[3] next-generation sequencing to guide cancer therapy
[4] oncogenic pathway signatures in human cancers as a guide to targeted therapies
[5] antitumor response of an erbb2 amplified inflammatory breast carcinoma with egfr mutation to the egfr-tki erlotinib
[6] the quest to overcome resistance to egfr-targeted therapies in cancer
