大家好！“优料小讲堂”又与大家见面啦！在上一期中，我们认识了靶向药物的鼻祖——伊马替尼（格列卫）的发展历程，想必大家都收获满满，意犹未尽吧。那么本期，我们将把目光从白血病转移到肺癌上，让我们掌声有请本期嘉宾——吉非替尼。
●根据最新肿瘤登记年报，我国每年癌症新发病例约380万。在常见的癌症类型中，肺癌是发病率最高的癌种，粗发病率高达57.13/10万，每年因该病死亡的人数可达62.6万。
●在肺癌的多种亚型中，表皮生长因子受体（epithelial growth factor rreceptor, egfr）突变阳性的非小细胞肺癌（nsclc）是重要的一类。
●阿斯利康研发生产的吉非替尼（gefitinib）是第一个用于肺癌治疗的蛋白激酶抑制药，也是第一个egfr抑制剂（egfr-tkis）。
在介绍吉非替尼之前，我们先来认识一下肺癌吧。
肺癌是什么
肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮。一提到肺癌，大家第一个想到的原因就是吸烟。大量的资料表示，虽然不是说烟民一定会得肺癌，但是吸烟确实是引发肺癌的首要因素，长期大量吸烟与肺癌的发生是有密切联系的。吸烟与肺癌的患病率成正比，吸烟起始年龄越早，吸烟年头越长，每日吸烟量越大，肺癌的患病率就会越高。当然除此之外，环境接触、空气污染、电离辐射、不良生活方式等因素也会导致肺癌的发生。
从组织学分类来看，肺癌主要分为两大类： 小细胞肺癌和非小细胞肺癌(nsclc)。其中，nsclc占85%以上，其包括鳞癌、腺癌和大细胞癌等多种类型。egfr突变阳性(egfr+)的nsclc是肺癌的重要亚型，北美和欧洲10%-17%的nsclc患者包含egfr基因突变，而中国等亚洲国家突变率高达30%以上[1]。我们前文介绍到，吸烟是引发肺癌的首要因素，然而，下面将要介绍的吉非替尼对于非吸烟患者的治疗效果却更好，原因就在于egfr在非吸烟者中的突变频率比在吸烟者中的高（如下图）。
图：吸烟者（左）和非吸烟者（右）肺腺癌驱动癌基因突变频率分布图[2]
早期的nsclc主要依靠手术治疗，但大多数nsclc患者初诊时已是中晚期，依靠手术已经很难满足需求甚至是不能进行手术治疗，需要综合包括放疗、化疗、靶向及免疫治疗在内的多种治疗方式。目前，与nsclc发病相关的多种基因突变与表达异常的分子机制已经被证实，根据不同的驱动基因设计出了各类不同的靶向药物。到目前为止，针对egfr、alk、ros1这三个驱动基因突变均有相应的药物在我国上市（如下图红框标注），其余大部分处于ⅱ期临床的阶段。
图：nsclc驱动基因突变频率和治疗药物
（图片来源：药渡）
关于egfr
那么egfr与肿瘤生长又有什么关系呢？
egfr是表皮生长因子受体(her)家族成员之一，在细胞的发育和正常生理活动中发挥关键作用。egfr是一类跨膜受体酪氨酸激酶，细胞外具有配体结合域，单个疏水跨膜结构域参与受体之间的相互作用，细胞内结构域具有酪氨酸激酶活性[3]。自分泌或旁分泌配体可诱导egfr构象改变，促进受体形成同源或异源二聚体，从而激活egfr的酪氨酸激酶活性[4]。egfr参与细胞增殖并在许多类型的肿瘤中过表达[5]，它们参与血管生成，因此对于所有实体瘤的生长是必需的。统计数据显示，在约30%的实体瘤中都存在egfr的过表达或活性突变，包括肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌和胶质母细胞瘤等[6]。
图：egfr信号通路[9]
egfr基因位于7号染色体短臂上（7p12-13），其突变主要发生在18-21号外显子，其中19号外显子缺失突变(19del)和21号外显子l858r点突变(21l858r)是最常见的egfr突变亚型，占所有突变类型的85%-90%，这类突变会使酪氨酸激酶受体组成性活化，提高肿瘤细胞对egfr抑制剂的敏感性，因此称为egfr基因的敏感性突变[7]。包含吉非替尼在内的第一代egfr-tkis，适用于egfr具有敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。主要采用与atp竞争性结合的方式，对存在19del和21l858r的egfr进行抑制。然而，一代egfr-tkis除竞争性抑制突变的egfr蛋白外，也能抑制正常细胞的egfr功能，导致皮疹，腹泻和无食欲等副作用[8]。
图：nsclc中的egfr敏感性突变及耐药性突变[9]
认识吉非替尼
对于基因测序筛选出具有egfr突变的患者，egfr-tkis不管是在中位无进展生存期，还是在客观缓解率、副作用上都优于传统的化疗药物。接下来我们就来了解一下一代egfr-tkis中的代表角色——吉非替尼吧。吉非替尼，商品名为易瑞沙（irresa）。它是一种合成的苯胺基喹唑啉，可以阻断egfr信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应[10]。
目前，吉非替尼已在全球多个国家批准上市，其药物开发历史始于十多年前，让我们从下面这张时间图中简单了解一下吧。
事实上，吉非替尼的上市过程也不是一帆风顺的。虽然2003年fda加速批准其作为三线治疗用药在美国上市，但是后续的isel试验（美国临床试验登记号：1839il/709）显示，针对总体人群，吉非替尼并未把肿瘤缓解率方面的优势转化为生存优势[17]，而在当时，厄洛替尼基于对总生存率的改善已被批准用于同样人群的治疗，这直接导致了fda于2005年6月重新定义吉非替尼标签，限制其仅用于已经从吉非替尼中获益的患者。
然而阿斯利康并没有放弃，重新将吉非替尼的市场定位为亚洲国家后进行了interest及ipass试验研究。interest试验结果显示吉非替尼非劣效于多西他赛，可以用于nsclc的二线治疗[18]。ipass试验进一步验证了吉非替尼在亚裔、不吸烟和腺癌人群中的pfs更长[15]。基于这两项研究，吉非替尼于欧洲上市。
接下来，促使吉非替尼重返美国市场的一项重要研究是13年的ifum试验[16]。该研究结果显示患者orr接近70%，这是目前批准吉非替尼治疗egfr敏感性突变患者的研究基础。
这项随访研究是一项前瞻性，开放性，多中心，单臂研究。研究招募了106名egfr突变阳性的局部晚期或转移性nsclc患者，每人每天给药250mg，观察患者orr、pfs、dcr、os等指标，旨在检测吉非替尼作为nsclc患者一线治疗用药时的疗效，安全性和耐受性。
部分结果如下图所示：患者orr为69.8％（95％ci：60.5-77.7），dcr为90.6％（95％ci：83.5-94.8），中位pfs为9.7个月（95％ci：8.5-11.0），中位os为19.2个月（95％ci：17.0-nc; 27％成熟）。
图：egfr突变的nsclc患者服用吉非替尼后的（a）pfs和（b）os（fas群体）的kaplan-meier曲线
吉非替尼具有良好的耐受性，患者使用后大多不良反应轻微，其中常见的不良事件（ae）包括皮疹（44.9％），腹泻（30.8％），呕吐（13.1％），虚弱、咳嗽和皮肤干燥（均为11.2％）和恶心（10.3％）。另外仅有两例患者产生较严重的不良事件与吉非替尼有关并因此停药。
以上结果都证明了吉非替尼作为egfr突变阳性的nsclc患者一线治疗用药是有效且耐受良好的。这项研究也说明了无论患者种族或临床特征如何，均可以使用肿瘤分子特征来帮助其确定治疗方案。
自2005年2月25日，中国cfda批准吉非替尼正式在我国上市，用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；2010年又经cfda获批用于携带egfr19号外显子缺失或者21号外显子l858点突变的转移性nsclc患者的一线治疗后，最近吉非替尼被中国纳入国家医保目录，说明其在非小细胞肺癌治疗中的价值已被国内专家高度认可。业内给予吉非替尼的评价是‘上帝给亚裔人群的一个礼物’,以吉非替尼为代表的egfr-tkis彻底改变了nsclc的治疗格局，给患者带来了更大的临床获益，同时也给医生提供了更大范围研究和探索的领域，推动肺癌个体化治疗真正走向临床实践。
